作 者：刘溪
来 源：正和岛（ID：zhenghedao）
图 片：由豆包AI生成
1999年美国《时代》周刊评选出的“20世纪影响世界的100人”中，“亚历山大·弗莱明”这个名字赫然在列，和他并列的是爱因斯坦、图灵、莱特兄弟等等。
“亚历山大·弗莱明”你也许不认识，但他的发现早已如空气般渗透进人类文明。
没有它，二战也许会被拉长数年；人口爆炸式的“婴儿潮”也许会姗姗来迟；1954年的世界上第一例肾移植，可能根本无人敢做；地铁与摩天楼里的高密度生活，可能因传染病肆虐而化为泡影。甚至连“老龄化社会”的到来，都可能推迟数十年。
这个20世纪最核心的历史变量，正是青霉素。
它把人类医学从“缓解症状”带入了“根除病因”的新纪元。
仅仅十年，青霉素便从实验室的罕见珍品变成全球可及的救命神药，挽救的生命以“亿”为单位——这是任何单一发明都无法企及的成就。
一只发霉的培养皿，如何改写了亿万人的命运？它开启人类新篇章的征程，是怎样一场惊心动魄的科学“接力”？这个划时代的产品，又向人类扔出了怎样的“回旋镖”？
一、发现青霉素
“当我在1928年9月28日早晨醒来，我根本没有意识到，我会因为发现世界上第一种抗生素而将改变整个医疗。”青霉素的发现者弗莱明在一封信中写道。
在弗莱明之前千年，人类已反复“对抗细菌”，却始终没能跨过这道门槛。
早在公元前5世纪，希波克拉底就建议用含酵母粉的水抵御传染病，并把大蒜塞进阴道对抗感染。2500多年前的古希腊人，用发霉的凉鞋治疗足部感染，用发霉的奶酪处理疖肿。
玛雅医学中，绿色谷物上生长的“cuxum”霉菌是治疗皮肤病与食物中毒的珍贵药物。此外，用发霉面包或混合蛛网的面包处理皮肤软组织感染也广为人知。
1897年，法国军医厄内斯特·杜谢纳在博士论文里，第一次把民间经验搬进实验室。他留意到，北非马夫把马鞍晾在潮湿角落，任它长霉后再敷在马匹的磨伤处，伤口很快愈合。杜谢纳发现“点青霉”培养液不仅能“吃掉”培养皿中的大肠杆菌，还能让注射了致死剂量伤寒菌的小鼠奇迹生还。
遗憾的是，23岁的杜谢纳就要解开人类谜题的时候，却因人微言轻没被医学界注意，后又被军方要求终止研究，最终于1912年英年早逝。
1910年，保罗·埃尔利希与秦佐八郎推出洒尔佛散（Salvarsan），以砷攻毒，把梅毒从绝症降格为可治愈的疾病，却也因副作用让人胆战心惊。
人类的医学发展到了20世纪初，依旧对“细菌感染”束手无策，一旦人染上肺炎、脑膜炎、霍乱、猩红热、淋病、梅毒这些细菌性疾病，会产生很高的死亡率，甚至有时候一个小伤口没有处理好引发感染，接下来也就只能等死。
弗莱明的出现，打开了那个关了千年的大门。
故事要从1881年8月6日说起。那天，在苏格兰艾尔郡一个普通农舍里，弗莱明出生。弗莱明七岁那年，父亲去世，母亲与大哥挑起全家重担。十三岁，他背起行囊，离开田野，前往伦敦投奔同父异母的兄长汤姆——一位当时已在医学界崭露头角的眼科学家。
命运的转折发生在他20岁时，一位终身未婚的舅舅去世，留下了一笔遗产，弗莱明分得了250英镑。哥哥汤姆建议他用这笔钱去学医。虽然其貌不扬——身材矮小还摔断过鼻梁骨，但聪明的弗莱明通过了16门功课的考试，获得了奖学金和进入圣玛丽医院附属医学院的资格。
毕业后在朋友的游说下，他加入了阿尔姆罗斯·赖特医生的接种部做助手——一个允许助手按兴趣做实验的罕见角落，在这里他改良了梅毒检测方法，掌握了静脉注射技术。
第一次世界大战爆发，弗莱明随赖特奔赴法国前线。他在战壕里看到的是同一条残酷链条：小伤口→败血症→截肢→死亡。第一次世界大战死亡的一千多万士兵中，有一半死于伤口感染，而非炮弹、毒气。这段经历，让他把“必须找到抗菌武器”的目标，烙进他的本能。
他继续验证厌氧菌与氧气的关系，推翻杀菌剂消毒的误区，提出浓盐水冲洗；又改良柠檬酸钠抗凝，为100名伤员成功输血——这些训练让他对“抑菌”与“溶菌”的细微差别异常敏感。
1921年11月，弗莱明在培养一种黄色球菌，恰逢感冒的他鼻涕滴进了培养液，细菌悬溶液两分钟就变得透明。他异常兴奋，并通过进一步研究发现人体包括眼泪在内的大多数体液也含有这种所谓的“抗菌素”（但汗液和尿液中没有），然后他坚持不停地试验——一直找人吃柠檬酸然后收集眼泪。结果朋友看到弗莱明就吓得落荒而逃。
由于弗莱明是个极度不善言辞的演讲者，他虽然对这个重大发现写了论文，也做了演讲，但“这个后来被医学领域颇有历史意义的大事，在当时却波澜不惊”。1922年到1927年，他痴迷于对溶菌酶物质的寻找，还发了5篇论文，依然没能招来同行者。
1928年的夏天，历史用一串不可思议的巧合，给已经推开门的弗莱明，临门一脚。
7月，准备外出度假的他，把数只葡萄球菌培养皿遗落在实验台上，忘了关窗，也忘了放进恒温箱。
9月，弗莱明回到实验室时，发现在窗台上的一个培养皿里出现了一块惨白色霉斑——显然空气中的什么霉菌飘进了打开的窗户，落在了培养皿上。
对霉菌极度敏感的弗莱明，开始拿着培养皿细细观察，那道光终于照进了人间。
在那块霉菌附近，所有的葡萄球菌都被杀死了，形成了一个“空白”环状地带。“它可以成为一种对人体副作用非常小，但疗效非常高的抗生素！”于是，弗莱明就把他发现的这种物质命名为“盘尼西林”（Penicillin），也就是我们后来熟悉的“青霉素”。
1929年6月，弗莱明将他所有关于“青霉素”的研究成果写成了论文《关于霉菌培养的杀菌作用》，这标志着“青霉素”正式进入人类文明史。
但距离青霉素救死扶伤，还有一段路。
一个东西如果无法被提纯，就谈不上被应用，就像当初居里夫妇宣称发现了“镭”，但要倾家荡产去提炼出纯镭一样。
弗莱明虽发现青霉素的抗菌性，但一直无法解决提纯问题。他虽然一直试图说服一些化学家来帮助分离和提纯青霉素，但圣玛丽医院科研资源有限，加上他的不善言辞，让研究一度停滞。
此后，这项伟大的发现沉寂了10年之久。
在这10年里，弗莱明发现青霉素对任何动物无害，另外他通过研究不同酸碱度下青霉素的性质，搞清楚了怎样让这种药品变得更稳定。
二、提纯：从实验室转为救命药物
直到1939年，二战的巨大伤亡，迫切需要有效的抗感染药物，牛津大学的霍华德·弗洛里和他的助手厄恩斯特·鲍里斯·钱恩展开了研究，青霉素向前迈了一大步。
弗洛里的实验室有完善的设备，经费充足，可做大规模研究，协助的人员有二十几人，包括病理学家、生化学家、细菌学家、医学家等。在弗洛里的实验室，钱恩和爱德华·亚伯拉罕率先从青霉菌中提取出可注射的青霉素。
1940年5月，他们在《柳叶刀》发表了结果。消息在伦敦传开，弗莱明打来电话要参观。钱恩得知后竟然脱口而出：“天啊！他居然还活着！”——足见弗莱明寡言到近乎隐形。
1940年，弗洛里实验室开始将青霉素应用于临床试验。
第一个病人是因伤口感染导致败血症的警员，24小时内给病人多次注射共800毫克青霉素后，病人受感染的伤口愈合，体温也下降到正常。但没等病人彻底痊愈，弗洛里手上的青霉素就用完了，病人因无药可用而亡。
第二名患儿患链球菌性骨髓炎，已准备截肢，青霉素却奇迹般控制感染，保住肢体。青霉素的疗效被确认。
钱恩曾提醒申请专利，但弗洛里却拒绝了：“我以为，知识是由全人类所共享，青霉素的研究成果应该也是如此。”
为了得到更多青霉素，弗洛里实验室每周需要处理500升霉菌滤液，团队把浴缸、便盆、牛奶桶都征作培养器；随后又定制搅拌发酵罐，雇来“青霉素女孩”——一群周薪2英镑的女工，负责接种与看护。牛津实验室昼夜灯火通明，俨然成了一座青霉素工厂。
1941年，他们用冷冻干燥法获得青霉素晶体。经试验，把它稀释到二百万分之一，也足以杀死病菌，这种青霉素粉末的杀伤力是史无前例的。它几乎能杀灭各种病菌，治疗各种炎症，而且它对人体几乎没有毒性。
1942年的夏天，腐烂的水果给了他们启示：“是否能在那里找到新的可用的霉菌呢？”钱恩让手下的人，有事没事去水果摊上寻找。
实验员玛丽·亨特在水果摊挑回一只长满黄绿霉菌的甜瓜，经分离得到高产菌株，产量瞬间提高200倍；再以X射线或紫外线诱变，又增5倍，总提升逾1000倍，效价达每升2500单位。他们终于制造出了能提供进行10人临床试验的药品了。
但“够用几次试验”与“供得起一支军队”之间，横亘着巨大的工程鸿沟。
三、工业化“接力”
从“稀罕药”到“大众药”，青霉素只用了短短数年，这是一次史无前例的科学接力和工业硬仗。
如何连续发酵、无菌过滤、批量提取，成了各药厂工程师必须攻克的堡垒。尽管英国著名的制药公司葛兰素和金宝毕肖（后卖给辉瑞制药）拼尽全力，但当时大战已经开始，对抗生素的需求非常迫切，他们的产量依然杯水车薪。
1941年夏，弗洛里与哈特利飞抵美国伊利诺斯州北方区域研究实验室（NRRL），与默耶尔等科学家攻关量产。几周后，默耶尔发现把蔗糖换成乳糖，再加玉米浆，产量由2单位/升跃至40单位，随后加入苯乙酸前体，又翻数倍，工业发酵配方的基础从此奠定。
此后哈特利留在实验室继续优化方案，弗洛里则赴华盛顿说服OSRD医学研究委员会主席A.N.理查兹，召集默克、施贵宝、礼来、辉瑞四家药厂，达成“战时共享”协议——改变以往研发的各自为政，共享菌株、工艺与数据，打破专利壁垒，一起攻克青霉素的量产难题。
但量产的推进一直曲折坎坷，直到1941年12月7日，珍珠港事件后，第二次纽约会议气氛骤变，默克公司的老板当场承诺全力投产。1942年9月，哈特利亲赴默克公司传授牛津经验。
政府资金、军方需求与工业规模同时发力，青霉素药品化进入快车道。
但青霉素表面培养法污染大、占地广、收率仅20%，尚难满足需求，而且成本很高。1943年3月，NRRL的罗伯特·科格希尔与辉瑞工程师贾斯珀·凯恩启用10000加仑深层搅拌罐，纯种发酵6天，效价升至400单位/升，收率达60%，成本骤降。
今天一种新药的上市需要漫长的临床试验过程。但战争期间，任何能够救治伤员的药品的试验都很容易被批准，太平洋战场与北非战场成为最早的大规模人体临床试验场。
为了在1944年6月诺曼底登陆前，储备足够多的青霉素，各药厂被要求全力赶制这种救命药。1943年，美国战时生产委员会选定21家药厂授权生产，统一调配；全年产量210亿单位，可救治1万人次，但仍远不能满足战争需求。
加班加点生产青霉素，在当时被视作爱国之举。
战时生产委员会主管青霉素生产的埃尔德给各工厂去信：“请让每一位工人明白，今天生产的青霉素，几天后就会拯救生命、治愈病患！在工厂挂标语！在工资袋里放通知！让所有人都为这份工作热血沸腾！”
1943年，辉瑞与工业设计事务所Badger合作，在女性工程先驱——玛格丽特·哈钦斯（Margaret Hutchinson Rousseau）主持下建成世界首座14×7500加仑深层发酵工厂，解决了大规模纯种培养与污染控制难题，并就此工艺申请了专利。
1944年1月，辉瑞布鲁克林工厂投产，成为世界首家青霉素工厂；美国年产量跃至1.66万亿单位，较1943年增长80倍。6月诺曼底登陆时，盟军已能确保每支参战部队携带青霉素急救包。英国本土产量也借助美国技术同步放大。
1945年，美国青霉素产量飙升至6.8万亿单位，是1944年的4倍，其中辉瑞一家便生产了全球一半的青霉素。
青霉素的横空出世，在二战中后期，助力盟国锁定了胜局。
正如弗洛里在1949年所言：“美国企业在规模化生产中的魄力与效率，怎么称赞都不为过。若非他们的努力，1944年诺曼底登陆时，英美军队的重伤员绝不可能得到足够的青霉素救治。”
1945年，诺贝尔医学奖颁发给了弗莱明、弗洛里和钱恩。仅三人获奖，仅仅是因为授奖人数不能超过三人，但其实青霉素生产的过程中，有很多名字都值得被记住。
四、从战场到民间
尽管青霉素项目在战时被严格保密且优先供应军队，但民间很快得知英美已研发出一种神奇的“万能救命药”。
公众强烈要求将青霉素用于平民救治，这让负责管理美国青霉素临床试验分配的国家科研顾问委员会成员切斯特·基弗，陷入了巨大的压力和道德困境。
是将青霉素用于一个病入膏肓的孩子，还是战场上为国捐躯的战士，这是一个左右为难的困境。
基弗有权批准有限数量的青霉素用于临床试用，因此成为众多求助者的目标。他坚持按医疗需求而非人情关系进行分配，但仍无法缓解“僧多粥少”的紧张局面。
每一支用于民间的青霉素，都可能以战场上的生命为代价，而拒绝救治病患又违背医学伦理。这一矛盾，直至1945年战争结束才逐渐缓和。青霉素陆续出现在了大众药房的货架上。
战后青霉素产量飞速增长。到1949年，美国年产量已达1332万亿单位，相当于133亿支100万单位针剂，价格也从最初的每支20美元骤降至不到10美分，真正实现了普及。1957年，麻省理工的约翰·C·希恩（John C.Sheehan）首次全合成青霉素，开启头孢类等半合成抗生素时代。
青霉素作为人类发现的首个真正意义上的抗生素，也是抗生素发展历史上的重要里程碑。
它引发了医学界寻找抗生素药物的高潮，也成功开启了抗生素的黄金时代。后来包括链霉素、头孢菌素、四环素等在内的多种抗生素相继被发现，在治疗细菌性感染疾病中发挥了重要作用。
没有青霉素的随军量产，大规模两栖作战可能因伤亡过高而无法实施，二战进程将被拖长。因此，青霉素与原子弹和雷达一起，被定为第二次世界大战中的三大发明。
它也的确担得起这份殊荣。战后短短十年，欧美新生儿死亡率下降50%以上，世界人口在1950–1970年净增10亿，直接催生了20世纪60年代的经济奇迹，也奠定了今日“人口红利”格局。
没有它，第一例肾移植（1954年）和心脏移植（1967年）都不可能成功。
没有它，甚至现代摩天楼、地铁、空调写字楼里的密集办公模式，都将因为“细菌炸弹”而成为致命场所。
1945年全球平均寿命46岁，到1970年跃升至60岁，青霉素在其中的贡献度被WHO估算为约10年。所以没有它，今天的“老龄化社会”至少晚来30年。
五、青霉素和中国的故事
这段荡气回肠的历史里，起初根本没有中国的身影。
20世纪40年代初期，西方把青霉素列为军事机密，中国老百姓和军人伤口发炎红肿后，往往因为没有青霉素治疗而死去！
可那时候的中国正在经历艰难的抗日战争。青霉素和疫苗不仅是救命良药，也是逆转战场形势的一丝曙光。
彼时，正在美国留学的汤飞凡，焦急地告别了美国导师，谢绝了他开出的优厚待遇，毅然回国。1941年，在昆明简陋的实验室，他们开始摸索适合中国国情的青霉素生产道路。
1944年9月5日，汤飞凡等人终于用从美国获得的菌株，制得第一批国产青霉素。
但直至1949年中国青霉素的年产量不足1亿单位，加之美国等西方国家对我国实行全面封锁，当时1瓶20万单位的青霉素，虽仅重0.12克，却相当于约1克黄金的价格。
1953年，中国的第一个五年计划把抗生素列为重点。当年上海第三制药厂率先投产，我国终于走上了抗生素工业化生产的道路。1958年，华北制药厂建成投产，成为当时亚洲最大的抗生素制造企业，曾贵比黄金的青霉素降为几毛钱一支。
如今，中国已是世界上最大的抗生素生产国，生产量和出口量居世界第一，国内抗生素原料药品种多达180余个，生产企业超120家。且全世界90%的抗生素原材料来源于中国，尤其是许多关键抗生素类原料药，对中国的依赖程度甚至接近100%，美国抗生素关键原料药97%依赖中国。
六、狂欢后的反思
抗生素带给人类的，并不只有荡气回肠的救死扶伤和产业奇迹。
2016年，联合国将抗生素耐药性问题称为是“最严峻和最紧急的全球危机”，并将其与艾滋病、埃博拉并列，列为全球公共卫生领域的最大威胁之一。
2016年，联合国秘书长潘基文说：“抗生素耐药性已经对人类的健康、食物的可持续生产和全世界的发展产生了根本性的长期威胁。抗生素保护人类和动物免受致命感染的能力，正在离我们远去。”
1944年，单剂20万单位的青霉素就能让一名伤员转危为安。
到1990年，临床常规剂量已升至80–100万单位，一剂用量翻了近5倍——耐药菌株出现，迫使医生把剂量一次次调高。
20世纪50年代，美国率先把四环素、青霉素等掺进鸡、猪、牛的饲料，目的不是治病，而是“促生长”，提升养殖密度。十年后，英国《自然》杂志第一次把“农场用药”与“人类耐药”直接挂钩，将农场里的抗生素视为人类健康的巨大威胁。
八十年间，青霉素曾让诺曼底的伤兵、病痛中的婴儿重燃生机，然而在过度与便捷的驱使下，从城市到乡村几乎无人幸免的“耐药性”，正在成为新的问题，可能让人类重新变得“无药可医”。
青霉素的这一记回旋镖，给了我们警示：任何一次技术奇迹的兑现，都必须伴随对使用边界的持续追问。
排版| 小禾| 允允主编| 孙允广